ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletkiTolucombi 80 mg/12,5 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka 40 mg/12,5 mg zawiera 57 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 147,04 mgsorbitolu (E 420).

Każda tabletka 80 mg/12,5 mg zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 294,08 mgsorbitolu (E 420).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletki

Białe do prawie białych lub różowawo białe po jednej stronie i marmurkowo różowe po drugiejstronie, dwuwarstwowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki o wymiarach 15 mm x 7 mm.

Tolucombi 80 mg/12,5 mg tabletki

Białe do prawie białych lub różowawo białe po jednej stronie i marmurkowo różowe po drugiejstronie, dwuwarstwowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki o wymiarach 18 mm x 9 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Złożony produkt leczniczy Tolucombi (zawierający telmisartan w dawce 40 mg i hydrochlorotiazyd wdawce 12,5 mg oraz telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg) jest wskazanydo stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w sposóbwystarczający po zastosowaniu samego telmisartanu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Tolucombi powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których nadciśnienie nie jest dostateczniekontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego zeskładników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to zaklinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapięskojarzoną.

2

- Tolucombi 40 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu telmisartanu w dawce 40 mg.- Tolucombi 80 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu telmisartanu w dawce 80 mg.

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, nie należyprzekraczać dawki produktu leczniczego Tolucombi 40 mg/12,5 mg raz na dobę. Tolucombi nie jestwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tolucombi u dzieci imłodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tolucombi należy przyjmować doustnie raz na dobę, popijając płynem. Produktleczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidową).

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).- Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.

- Ciężka niewydolność wątroby.

- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tolucombi z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracjikłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ilekontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentekplanujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profilbezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptoraangiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty

4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

3

Ponieważ telmisartan jest eliminowany z żółcią, Tolucombi nie powinien być stosowany u pacjentówz zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu.

Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego Tolucombipacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznacznezmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brakdanych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu u pacjentów z zaburzeniem czynnościwątroby.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Stwierdzono zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczaspodawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom z obustronnymzwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej czynnej nerki.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki

Produktu leczniczego Tolucombi nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek(klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie stosowania produktuleczniczego Tolucombi u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieją niewielkiedoświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Tolucombi u pacjentów z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w związku z tym zaleca się monitorowanie stężeniapotasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów zezmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wynikuintensywnego leczenia moczopędnego i (lub) ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów.Zaburzenia te powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego Tolucombi.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układurenina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub wprzebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających naten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią orazrzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjneci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Tak więcstosowanie produktu leczniczego Tolucombi w tych przypadkach nie jest zalecane.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca

4

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostowąkardiomiopatią zawężającą.

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinęlub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tychpacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawkiinsuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcieleczenia tiazydem.

Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce12,5 mg zawartej w produkcie leczniczym Tolucombi nie odnotowano żadnego lub niewielki wpływna ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd wystąpienie objawów związanych zhiperurykemią lub dną moczanową może zostać przyśpieszone.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowaniestężenia elektrolitów w osoczu powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu. Tiazydy,w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tymhipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniachrównowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone pragnienie,astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe, skurcze, męczliwość mięśni, obniżone ciśnienietętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności iwymioty (patrz punkt 4.8).

- Hipokaliemia

Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesnaterapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemiijest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezylub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczenijednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

- Hiperkaliemia

Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu leczniczegoTolucombi, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nieodnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej zestosowaniem produktu leczniczego Tolucombi, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniemobejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzającepotas, suplementy potasu lub sole zawierające potas, powinny być stosowane z dużą ostrożnościąpodczas terapii produktem leczniczym Tolucombi (patrz punkt 4.5).

- Hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna

Nie ma dowodów na to, aby Tolucombi zmniejszał lub zapobiegał hiponatremii wywołanejstosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia.

- Hiperkalcemia

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe iniewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeńmetabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc.Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

- Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić dohipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

Laktoza, sorbitol i sód

5

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktuleczniczego.

Tolucombi 40 mg /12,5 mg zawiera 147,04 mg sorbitolu w każdej tabletce, co odpowiada 5 mg/kg/dzień, jeśli masa ciała wynosi 29,8 kg.

Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierającychruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty wprodukcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogądoustną, produktów leczniczych.

Tolucombi 80 mg /12,5 mg zawiera 294,08 mg sorbitolu w każdej tabletce, co odpowiada 5 mg / kg /dzień, jeśli masa ciała wynosi 58,8 kg. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanychjednocześnie produktów zawierających ruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę(lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych,podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Pacjenci o wadze 58,8 kg lubmniejszej z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, żezasadniczo „nie zawiera sodu”.

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, telmisartan jest wyraźniemniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszegowystępowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

Inne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniakrwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca możespowodować zawał serca lub udar.

Informacje ogólne

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii czy astmyoskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów zobciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowategoukładowego po przyjęciu diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcjinadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościpodczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania lekuwydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznympromieniowaniem UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra

z zamkniętym kątem przesączania

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące nadmiernenagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, do ostrejprzejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmująnagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lubtygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączaniamoże prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszymodstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lubzachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania możenależeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

6

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać zmożliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lit

Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności wprzypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko zanotowanoprzypadki z antagonistami receptora angiotensyny II (w tym Tolucombi). Nie jest zalecanejednoczesne stosowanie litu i produktu leczniczego Tolucombi (patrz punkt 4.4). Jeśli równoczesnestosowanie tych leków jest konieczne, należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki

przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G,kwas salicylowy i jego pochodne): jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześniez produktem leczniczym zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się monitorowaniestężenia potasu w osoczu. Mogą one nasilić działanie hydrochlorotiazydu na stężenie potasu wsurowicy (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemię

(np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas,cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny): jeżeli istnieje koniecznośćstosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan,zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innychproduktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowaniepowyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i wzwiązku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy

Należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasie stosowania produktuleczniczego Tolucombi jednocześnie: z produktami leczniczymi, na których działanie wpływajązmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne); z lekami mogącymiwywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jestczynnikiem predysponującym, takimi jak:

- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);- leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);

- inne leki: (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).

Glikozydy naparstnicy

Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej

7

glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Digoksyna

Obserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężeniaminimalnego (20%) gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną, Podczas rozpoczynania,dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny wcelu utrzymania w zakresie terapeutycznym.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze (leki doustne i insulina)

Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz punkt

4.4).

Metformina

Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodupotencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez hydrochlorotiazyd.

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 inieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowediuretyków tiazydowych i antagonistów receptora angiotensymy II. U niektórych pacjentów zzaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku zzaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptora angiotensyny II iśrodków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tymostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie lekówpowinno być stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjencipowinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowaniaczynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotnezwiększenie AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

Aminy presyjne (np. noradrenalina)

Ich działanie może być osłabione.

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przezhydrochlorotiazyd.

Produkty lecznicze stosowane w dnie (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol)

Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowegoz moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy.Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesnepodawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

8

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonymwydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia lub produktów leczniczychoszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy iodpowiednio dostosować dawkę wapnia.

Beta-adrenolityki i diazoksyd

Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność diuretyków

tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie współczynnika opróżnianiażołądka.

Amantadyna

Tiazydy zwiększają ryzyko działań niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

Środki cytotoksyczne: (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ichhamujące działanie na czynność szpiku.

Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty leczniczemogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu:baklofen, amifostyna.

Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidoweleki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugimi trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Tolucombi u kobiet wciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się(patrz punkt 5.3).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo, że nie ma danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tągrupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonistyreceptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować lekiprzeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Postwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i wrazie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciążypowoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnieniekostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrzpunkt 5.3).

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestruciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśleobserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

9

Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenikaprzez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu stosowanietego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzeniarównowagi elektrolitowej i thrombocytopenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanieprzedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bezkorzystnego wpływu na przebieg choroby.

Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży zwyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.

Karmienie piersią

Z powodu braku informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Tolucombi w trakciekarmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, wszczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych lekówposiadających lepszy profil bezpieczeństwa.

Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Duże dawki tiazydówwywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczegoTolucombi podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tolucombipodczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki produktu leczniczego.

Płodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu napłodność u kobiet i mężczyzn.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tolucombi może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wprzypadku stosowania produktu Tolucombi mogą czasami wystąpić zawroty głowy i senność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥1/10000 do <1/1000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.

W kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 1471 pacjentów, 835 pacjentówotrzymywało telmisartan i hydrochlorotiazyd, a 636 sam telmisartan, całkowita częstośćwystępowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktu leczniczego Tolucombi byłaporównywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania samego telmisartanu. Zależna oddawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona, nie zaobserwowanokorelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej (p≤0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu niż w przypadku stosowaniaplacebo, zostały przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych. Podczasstosowania produktu leczniczego Tolucombi mogą wystąpić działania niepożądane, które wiążą się zkażdym ze składników podanym jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniachklinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania wedługkonwencji dotyczącej częstości:

10

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko(≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować napodstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącymnasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: Zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Zaostrzenie lub aktywacja tocznia rumieniowatego układowego1

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: Hipokaliemia

Rzadko: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, hiponatremia

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Niepokój Rzadko: Depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Omdlenia, parestazje Rzadko: Bezsenność, zaburzenia snu

Zaburzenia oka

Rzadko: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często: Zawroty głowy

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Częstoskurcz, arytmie

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność

Rzadko: Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc oraz obrzęk płuc)

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: Biegunka, suchość błon śluzowych w jamie ustnej, wzdęciaRzadko: Ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, wymioty, zapalenie żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia wątroby2

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem), rumień, świąd, wysypka, nadmierne pocenie się, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni Rzadko: Ból stawów, kurcze mięśni, ból kończyn

11

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia erekcji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej Rzadko: Objawy grypopodobne, ból

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwiRzadko: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

1: Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu2: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działańniepożądanych”

Informacja dodatkowa o poszczególnych składnikach

Działania niepożądane, o których donoszono wcześniej, dotyczące poszczególnych składników, mogąbyć potencjalnymi działaniami niepożądanymi występującymi w przypadku stosowania produktuleczniczego Tolucombi, nawet jeśli nie zaobserwowano ich w badaniach klinicznych leku.

Telmisartan:

Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanem iotrzymujących placebo.

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania telmisartanu(41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo, była zazwyczaj porównywalna do częstości działań wprzypadku stosowania samego placebo (43,9%). W poniższym zestawieniu przedstawiono działanianiepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentówleczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupydużego ryzyka powikłań sercowo- naczyniowych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, w tym zapalenie pęcherza

Rzadko: Posocznica, w tym zakończona zgonem3

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Niedokrwistość

Rzadko: Eozynofilia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Hiperkaliemia

Rzadko: Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą)

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Rzadkoskurcz

Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Senność

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Kaszel

12

Bardzo rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc3

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: Dolegliwości żołądkowe

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Wyprysk, wykwity skórne, wykwity skórne na podłożu toksycznym

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: Choroba zwyrodnieniowa stawów, ból ścięgna

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Niezbyt często: Zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Osłabienie

Badania diagnostyczne

Rzadko: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

3: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działań niepożądanych”.

Hydrochlorotiazyd:

Hydrochlorotiazyd może spowodować lub nasilić zmniejszenie objętości krwi krążącej, co możeprowadzić do zaburzeń elektrolitowych (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania związane ze stosowaniem samegohydrochlorotiazydu:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nieznane: Zapalenie ślinianki

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana: Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: Małopłytkowość (niekiedy ze skazą krwotoczną)Nieznane: Niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznane: Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość

Zaburzenia endokrynologiczne

Nieznane: Niewłaściwa kontrola cukrzycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: Hipomagnezemia Rzadko: Hiperkalcemia

Bardzo rzadko: Alkaloza hipochloremiczna

Nieznane: Jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipowolemia

Zaburzenia psychiczne

Nieznane: Niepokój

13

Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Ból głowy

Nieznane: Uczucie pustki w głowie

Zaburzenia oka

Nieznane: Widzenie na żółto, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką , ostra krótkowzroczność, ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Zaburzenia naczyniowe

Nieznane: Martwicze zapalenie naczyń

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności

Nieznane: Zapalenie trzustki, ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznane: Żółtaczka miąższowa, żółtaczka cholestatyczna

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznane: Zespół toczniopodobny, reakcje nadwrażliwości na światło, zapalenie naczyń skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Nieznane: Osłabienie

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznane: Śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenie czynności nerek, cukromocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznane: Gorączka

Badania diagnostyczne

Nieznane: Zwiększenie stężenia triglicerydów

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonychw okresie po wprowadzeniu leku do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków istniejewiększe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

Posocznica

W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstośćwystępowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lubzwiązane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające wzwiązku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łącznądawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

14

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakimmożna usunąć hydrochlorotiazyd za pomocą hemodializy.

Objawy

Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niediociśnienie i tachykardia;opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu kreatyniny wekrwi oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wiązać się zezmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą znadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania sąnudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i (lub) z przyspieszeniem akcjiserca związaną z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych lekówprzeciwarytmicznych.

Leczenie

Telmisartan nie jest usuwany przez hemodializę. Pacjent powinien być ściśle obserwowany, należyzastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął odprzyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. Wleczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywowany. Należy często kontrolowaćstężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć wpozycji na plecach, szybko podać sole i płyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści angiotensynyII i diuretyki, kod ATC: C09DA07.

Tolucombi jest produktem złożonym zawierającym antagonistę receptora angiotensyny II, telmisartani diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników ma sumujące się działanieprzeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w większym stopniu niż każdyskładnik osobno. Tolucombi stosowany raz na dobę wywołuje efektywne i regularne zmniejszenieciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.

Mechanizm działania

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dlaangiotensyny II (AT1). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II zmiejsc wiązania z receptorem podtypu AT1, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działaniaangiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych w stosunku doreceptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. Wiązanie jest długotrwałe.Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innychsłabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznanyjest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływemtelmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamujeaktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymukonwertującego angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy.Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem

15

bradykininy. U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnieniatętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jestwciąż mierzalne w okresie do 48 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowegotiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów wkanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu wpodobnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie objętościosocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzido zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu wsurowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układurenina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków. Wprzypadku stosowania hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalnyefekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, działanie utrzymuje się przez 6 12 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu 3godz. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni odrozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnieniadowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie w okresie 24 godzin odprzyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku.Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których prowadzono pomiarymaksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia tętniczego bezpośrednio przedprzyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stalepowyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe,nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jestporównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazano wklinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem,hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartościsprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „reboundhypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczeniahipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż poinhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.

Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

W badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with RamiprilGlobal Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawaniatelmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego u 25620pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wieńcową, udarmózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 zudokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca,makro- i mikroalbuminurią), co stanowi populację obarczoną ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-aczyniowych.

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech następujących grup: grupy otrzymującej telmisartanw dawce 80 mg (n=8542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub grupyotrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8502). Medianaokresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.

Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstościwystępowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-

16

naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończonyzgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punktkońcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl(16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93 –1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnejprzyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.

Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktukońcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zokończonyzgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) =0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE (The HeartOutcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo.

W badaniu klinicznym TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełnialipozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane także w badaniu ONTARGET, losowoprzydzielono do grupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972),podawane jako uzupełnienie dla standardowo przyjmowanego leczenia. Mediana okresu obserwacjiwyniosła 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowaniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałmięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja zpowodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupieotrzymującej placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22]. Wodniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem)wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI;0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności zprzyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzękunaczynioruchowego niż u pacjentow otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszanowystępowanie niedociśnienia.

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści wporównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. W przypadku jednoczesnegostosowania telmisartanu i ramiprylu odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonówz dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramiprylznacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Ztego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacjipacjentów.

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałempacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstośćwystępowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu do placebo, 0,70 % vs. 0,49 %[zmniejszenie ryzyka 1,43 (95 % przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicyzakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33 %) w porównaniudo pacjentów przyjmujących placebo (0,16 %) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95 % przedział ufności1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane zestosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanymmechanizmem.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE zantagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było

17

przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, żezmniejsza on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalnośćosób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łącznądawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymiodpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98(95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno wprzypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia naHCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupękontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność międzyłączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało doOR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dlanajwiększych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Łączne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów nafarmakokinetykę żadnej z substancji.

Wchłanianie

Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42 % i58 %. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężeniaw osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6 % po podaniu tabletki 40 mg i o około 19 % podawce 160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobnypoziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkiezmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skutecznościterapeutycznej. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu produktu leczniczego Tolucombi, maksymalne stężeniehydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie skumulowanego wydalanianerkowego hydrochlorotiazydu, jego całkowita biodostępność wynosiła około 60 %.

18

Dystrybucja

Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (>99,5 %), głównie z albuminą i z kwaśnąglikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje nadodatkowe łączenie się z tkankami.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68 %, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi0,83 - 1,14 l/kg.

Biotransformacja

Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnegoacyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi.Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego 14C telmisartanu glukuronid stanowił około 11 %mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymycytochrom P450.

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.

Eliminacja

Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem 14C większaczęść podanej dawki (>97 %) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynieniewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniudoustnym jest większy niż 1500 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20godzin.

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60 %dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Telmisartan: Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od20 mg do 160 mg ze wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalny dowzrostu dawki.

Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i osób poniżej 65lat.

Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże wbadaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstościwystępowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacjidawkowania. Zanotowano tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet niżu mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. W oparciu o niewielkie doświadczenia zpacjentami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zezmniejszoną czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. Upacjentów z zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. Wtypowym badaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okrespółtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okrespółtrwania eliminacji wynosi 34 godziny.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększeniecałkowitej biodostępności do prawie 100 %. Okres półtrwania eliminacji pozostał nie zmieniony u

19

pacjentów z niewydolnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu uszczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem, dawki powodujące ekspozycję, porównywalne zklinicznymi dawkami terapeutycznymi, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które niebyłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacjetoksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadkuzastosowania terapeutycznego u ludzi.

Obserwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymukonwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenieparametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmianyhemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny),zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatuprzykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowegomożna było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach. Upsów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jestzwiązane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak pozastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np.mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu.

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu i odpowiedniego działaniaklastogennego, nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania zhydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działaniegenotoksyczne lub rakotwórcze. Jednakże szerokie doświadczenia ze stosowaniemhydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazały związku pomiędzy jego stosowaniem a zwiększonymwystępowaniem nowotworów.

W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan ihydrochlotiazyd patrz punkt 4.6.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

HydroksypropylocelulozaLaktoza jednowodnaMagnezu stearynianMannitol Meglumina Powidon (K30)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)Krzemionka koloidalna bezwodnaSodu wodorotlenek (E 524)Sodu stearylofumaran Sorbitol (E 420)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blistry (folia OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 3 lata

20

Blistry (folia OPA/Aluminium/PE+środek pochłaniający wilgoć//Aluminium): 2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktuleczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (folia OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1,90 x 1, 98 x 1 i 100 x 1 tabletka, w pudełku tekturowym.

Blistry (folia OPA/Aluminium/PE+środek pochłaniający wilgoć//Aluminium): 14 x 1 i 98 x 1 tabletka,w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletki

EU/1/13/821/001EU/1/13/821/002EU/1/13/821/003EU/1/13/821/004EU/1/13/821/005EU/1/13/821/006EU/1/13/821/007EU/1/13/821/008EU/1/13/821/009EU/1/13/821/010EU/1/13/821/031

Tolucombi 80 mg/12.5 mg tabletki

EU/1/13/821/011EU/1/13/821/012EU/1/13/821/013EU/1/13/821/014EU/1/13/821/015EU/1/13/821/016EU/1/13/821/017EU/1/13/821/018EU/1/13/821/019EU/1/13/821/020EU/1/13/821/032

21

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13/03/2013Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:08/01/2018 r

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków http://www.ema.europa.eu.

22

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tolucombi 80 mg/25 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 294,08 mg sorbitolu(E 420).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Białe do żółtawo białych po jednej stronie i marmurkowo żółte po drugiej stronie, dwuwarstwowe,obustronnie wypukłe, owalne tabletki o wymiarach 18 mm x 9 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Złożony produkt leczniczy Tolucombi (zawierający telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd wdawce 25 mg) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jestkontrolowane w wystarczający sposób produktem leczniczym Tolucombi 80 mg/12,5 mg(zawierającym telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg) lub u osóbdorosłych, którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i hydrochlorotizaydupodawanych osobno.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Tolucombi powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których nadciśnienie nie jest dostateczniekontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego zeskładników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to zaklinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapięskojarzoną.

- Tolucombi 80 mg/25 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Tolucombi 80 mg/12,5 mg lub u pacjentów którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i hydrochlorotiazydu podawanych osobno.

Produkt leczniczy Tolucombi jest również dostępny w dawkach 40 mg/12,5 mg i 80 mg/12,5 mg.

Zaburzenia czynności nerek

23

Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, nie należyprzekraczać

dawki produktu leczniczego Tolucombi 40 mg/12,5 mg raz na dobę. Tolucombi nie jest wskazany dostosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Tolucombi u dzieci imłodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Tolucombi należy przyjmować doustnie raz na dobę, popijając płynem. Produktleczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidową).

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).- Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.

- Ciężka niewydolność wątroby.

- Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tolucombi z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracjikłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ilekontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentekplanujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profilbezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptoraangiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty

4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ telmisartan jest eliminowany z żółcią, Tolucombi nie powinien być stosowany u pacjentówz zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu.

Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego Tolucombipacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne

24

zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brakdanych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu u pacjentów z zaburzeniem czynnościwątroby.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Stwierdzono zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczaspodawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom z obustronnymzwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej czynnej nerki.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki

Produktu leczniczego Tolucombi nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek(klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie stosowania produktuleczniczego Tolucombi u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieją niewielkiedoświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Tolucombi u pacjentów z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w związku z tym zaleca się monitorowanie stężeniapotasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów zezmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wynikuintensywnego leczenia moczopędnego i (lub) ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów.Zaburzenia te powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego Tolucombi.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang.Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemiioraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układurenina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub wprzebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających naten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią orazrzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjneci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Tak więcstosowanie produktu leczniczego Tolucombi w tych przypadkach nie jest zalecane.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostowąkardiomiopatią zawężającą.

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę

25

lub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tychpacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawkiinsuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcieleczenia tiazydem.

Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce12,5 mg zawartej w produkcie leczniczym Tolucombi nie odnotowano żadnego lub niewielki wpływna ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd wystąpienie objawów związanych zhiperurykemią lub dną moczanową może zostać przyśpieszone.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowaniestężenia elektrolitów w osoczu powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu. Tiazydy,w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tymhipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniachrównowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone pragnienie,astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe, skurcze, męczliwość mięśni, obniżone ciśnienietętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności iwymioty (patrz punkt 4.8).

- Hipokaliemia

Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesnaterapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemiijest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezylub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczenijednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

- Hiperkaliemia

Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu leczniczegoTolucombi, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nieodnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej zestosowaniem produktu leczniczego Tolucombi, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniemobejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzającepotas, suplementy potasu lub sole zawierające potas, powinny być stosowane z dużą ostrożnościąpodczas terapii produktem leczniczym Tolucombi (patrz punkt 4.5).

- Hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna

Nie ma dowodów na to, aby Tolucombi zmniejszał lub zapobiegał hiponatremii wywołanejstosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia.

- Hiperkalcemia

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe iniewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeńmetabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc.Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

- Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić dohipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

Laktoza, sorbitol i sód

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktuleczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera zawiera 294,08 mg sorbitolu w każdej tabletce, co odpowiada 5 mg /kg / dzień, jeśli masa ciała wynosi 58,8 kg. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie

26

podawanych jednocześnie produktów zawierających ruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmuzawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać nabiodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Pacjenci owadze 58,8 kg lub mniejszej z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tegoproduktu leczniczego.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, żezasadniczo „nie zawiera sodu”.

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, telmisartan jest wyraźniemniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszegowystępowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

Inne

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnieniakrwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca możespowodować zawał serca lub udar.

Informacje ogólne

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii czy astmyoskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów zobciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowategoukładowego po przyjęciu diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcjinadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościpodczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania lekuwydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznympromieniowaniem UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra

z zamkniętym kątem przesączania

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące nadmiernenagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, do ostrejprzejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmująnagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lubtygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączaniamoże prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszymodstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lubzachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania możenależeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z

27

możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).